【本站讯】近日，山东大学齐鲁医院化疗科刘联教授团队的研究成果“N⁶-methyladenosine-dependent pri-miR-17-92 maturation suppresses PTEN/TMEM127 and promotes sensitivity to everolimus in gastric cancer” 在Nature 子刊《Cell Death & Disease》杂志（2019年影响因子：6.304， JCR 1区）发表。山东大学齐鲁医院为第一作者和通讯作者单位，化疗科硕士研究生孙亦挺、李松主治医师，胃肠外科副主任于文滨主任医师为共同第一作者，化疗科主任医师刘联教授为通讯作者。

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，发病率及死亡率均居我国第二位，严重危害人类生命健康。由于较大的异质性，晚期胃癌缺乏如肺癌、乳腺癌、或结直肠癌等肿瘤中常见的驱动突变或驱动基因扩增，难以开发基于基因改变的靶向治疗方法，因此治疗效果极差，中位生存仅有8个月左右。从基因突变或扩增以外的层面开发新型治疗方法可能会带来新的突破，而肿瘤表观遗传学，特别是RNA甲基化，是目前最先进、最前沿的方向之一。

为解决这一难点，刘联教授研究团队首先通过大数据分析，发现胃癌患者中RNA甲基化修饰的“writer”与“reader”蛋白明显升高，而“eraser”蛋白无明显变化。RNA甲基化的“writer”METTL3表达与普外科和化疗科联合建立的标本库中的临床胃癌患者预后明显相关。在细胞和动物模型中METTL3也能明显促进胃癌细胞的恶性程度及腹膜转移。研究团队进一步发现METTL3甲基化的底物并非传统研究中的mRNA，而是一条非编码RNA（pri-miR-17-92）。这种修饰能够促使DGCR8的招募及DROSHA剪切，使pri-miR-17-92分裂成为6条促进胃癌发展的miRNA。其中，两条miRNA抑制PTEN或TMEM127转录，激活AKT/mTOR通路，促进肿瘤的生长及转移。最后，为了解决目前尚无RNA甲基化抑制剂的问题，团队使用mTOR通路抑制剂依维莫司治疗METTL3高的胃癌，在临床前实验中获得了良好的抑瘤效果。

（METTL3通过调控pri-miR-17-92剪切及mTOR通路活化促进胃癌生长与转移）

此项研究较早地揭示了非编码RNA在胃癌进展过程中的表观遗传学调控，并为依维莫司治疗METTL3高表达的胃癌提供了理论依据，具有重要的临床转化价值。本研究得到了国家自然科学基金、山东省自然科学基金的资助。

相关链接：https://www.nature.com/articles/s41419-020-03049-w

【来源：化疗科 责编：王文斐 审核：刘艳】