【本站讯】近日，美国心脏协会动脉硬化、血栓和血管生物学委员会官方期刊Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology（中科院1区，IF=8.313）六月刊以“封面文章”的形式正式发表了山东大学齐鲁医院急诊科陈玉国/徐峰教授团队题为“Macrophage ALDH2 stabilizing Rac2 is required for efferocytosis internalization and reduction of atherosclerosis development”的研究论文，博士生张健和硕士生赵祥凯为本文共同第一作者，同期还配发了专题评述文章“RAC-king up Efferocytosis in Atherosclerotic Plaques With Aldehyde Dehydrogenase 2 Deficiency”，对该研究给予了高度评价。

在杂志封面图中，正中是充满生机的巨噬细胞（绿色）正在吞噬失去生机的凋亡细胞（红色），该图形象地代表了胞葬作用——这一人体内广泛存在的重要病理生理过程。配图文字介绍：“该研究发现并充分证实了介导巨噬细胞胞葬作用的一个关键分子——Rac2，为急性冠脉综合征患者提供了新的潜在防治靶点，这对广大ALDH2 rs671变异基因携带者来说，意义尤为重要。”

该述评文章指出，动脉粥样硬化斑块处细胞外基质的减少以及炎症浸润的增加，可导致斑块在最薄弱的地方破裂，进而引发心肌梗死或中风。即使在临床中控制患者的血脂水平和炎症反应，上述临床事件仍然会发生。因此，心血管领域研究者都在努力探寻减少动脉粥样硬化斑块破裂的新方法。

挽救斑块中受损的胞葬作用（即凋亡细胞的清除），可以降低斑块破裂风险，因此胞葬作用受到了研究者们的关注。吞噬脂质后的巨噬细胞通常会发生凋亡，但在晚期动脉粥样硬化中，这些凋亡细胞不能被邻近的吞噬细胞有效地清除。胞葬作用包括对凋亡细胞的识别、结合、摄取和消化等过程，这些内容已有研究和综述详细地阐述过。如果胞葬发挥作用，那么它不仅可以阻止细胞凋亡后的坏死以及随后的促炎因子的激活，而且有助于消除现有的炎症。在动脉粥样硬化中，已有多种分子途径可以解释胞葬作用缺陷，包括凋亡细胞摄取专职受体的降解，如乳脂球蛋白E8（MFEG8）、C-mer酪氨酸激酶（MerTK）和低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1），以及“Eat-me”配体的功能失调，如CD47。此外，细胞自噬也可以促进胞葬作用，对维持动脉粥样硬化斑块中高效的胞葬作用和限制斑块进展至关重要。肌动蛋白的动态调节对于巨噬细胞形成吞噬杯进而摄取凋亡细胞是必不可少的，这一过程是由三磷酸鸟苷代谢蛋白中的Rho和Rac家族蛋白调控的。在动脉粥样硬化中，吞噬杯的形成和闭合是如何被调节的，其机制尚未完全阐明。

在本期的Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology中，张健等人发现了ALDH2在促进斑块巨噬细胞吞噬凋亡细胞中的关键作用，同时阐明了ALDH2 rs671单核苷酸多态性（SNP）影响急性冠脉综合征的分子机制。体内实验结果表明，与APOE^-/-骨髓受体鼠相比，APOE^-/-ALDH2^-/-骨髓受体鼠的动脉粥样硬化加重且胞葬作用受损。转录组学、蛋白质组学以及免疫共沉淀实验结果表明，RAC2是此过程中的中介分子，此前已有研究发现RAC2在果蝇胞葬中发挥一定作用。已有研究显示泡沫细胞形成过程依赖于RAC1的肌动蛋白调节作用，然而RAC2是否参与其中以及其机制如何尚不清楚。

张健等人的研究表明，ALDH2可保护RAC2免受泛素介导的降解作用，从而改善胞葬作用。作者通过抑制实验和挽救实验证实ALDH2-RAC2轴在胞葬过程中起关键作用。ALDH2这一常见的rs671(Glu504Lys)SNP对胞葬作用有何影响，正如rs671突变人群的原代巨噬细胞和ALDH2^-/-APOE^-/-小鼠巨噬细胞中的回补实验显示，ALDH2-rs671促进Rac泛素化及Rac2降解，阻止了凋亡细胞的有效摄取。由于研究仅涉及雄性小鼠，而且此前的人类基因相关研究没有报告性别特异性的影响，目前还不清楚这些发现是否适用于雌性个体。

考虑到ALDH2 rs671突变在东亚的高突变率，张健等人的发现可能具有广泛的意义。然而，生物学的魅力在于它的错综复杂性，ALDH2的其他作用也可能解释生物体的表型差异。张健等人的研究还表明，ALDH2基因敲除后小鼠斑块处胶原含量有所减少，而对平滑肌细胞含量没有明显影响。胶原纤维含量减少，会导致临床事件的发生，而其含量的减少可能是由于目前未探明的ALDH2对巨噬细胞基质降解或基质生成细胞的旁分泌作用的影响。事实上，同一课题组的其他研究表明，ALDH2 SNP与降低主动脉瘤风险关系密切。在动物模型中，抑制ALDH2可以抑制平滑肌细胞向分泌型的转换，进而阻止了主动脉瘤的发生，因此ALDH2功能缺失或许对动脉瘤和动脉粥样硬化相关疾病产生完全相反的影响。此外，ALDH2因为在乙醇（酒精）代谢中对醛的解毒代谢这一功能而著名，同时在多种疾病中发挥作用。显然，针对携带野生型ALDH2或其任何SNPs的人类受试者而言，ALDH2作为药物靶点的适用性变得更加复杂。对ALDH2下游靶点的深入探索，可能会在一定程度上改变这种复杂的前景。张健等人的研究解决了动脉粥样硬化病理过程中坏死细胞清除机制的一个难题。

相关链接：https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/ATVBAHA.122.317690

【作者：张健、赵祥凯 来源：急诊科 责编：李小诗 审核：刘艳】