【本站讯】4月29日，山东大学齐鲁医院泌尿外科史本康教授、山东大学基础医学院邹永新教授联合山东大学微生物技术国家重点实验室及中国医学科学院肿瘤医院团队合作在Molecular Cancer杂志（中科院1区Top，五年IF=33.1）在线发表题为“Deubiquitination of CDC6 by OTUD6A promotes tumour progression and chemoresistance”的研究论文。山东大学齐鲁医院博士后崔剑锋和柳晓晨为本论文的共同第一作者，史本康教授、邹永新教授、武大雷教授、邢念增教授为该论文的共同通讯作者，山东大学齐鲁医院为该论文第一作者单位，山东大学齐鲁医院、山东大学基础医学院、山东大学微生物技术国家重点实验室、中国医学科学院肿瘤医院为共同通讯单位。

细胞分裂周期蛋白6（CDC6）是DNA复制起始阶段的关键调控因子，其表达水平的精准调控是细胞正常增殖和个体发育的重要保障。CDC6突变可导致Meier-Gorlin综合征，此外CDC6在包括膀胱癌、肾癌以及肺癌等多种恶性肿瘤中表达异常上调，且与预后不良相关。转录后水平调控尤其是泛素化依赖的蛋白降解是对CDC6表达调控的主要机制。CDC6可被数个E3泛素连接酶复合体泛素化。然而，CDC6蛋白水平的去泛素化机制尚未明确。

本研究团队通过去泛素化酶文库筛选发现去泛素化酶OTUD6A可上调CDC6蛋白表达水平，并且OTUD6A可结合并去CDC6泛素化，促进CDC6蛋白稳定性，进而促进细胞周期的进行以及DNA损伤修复。Otud6a敲除小鼠模型CDC6表达下调，出现生长迟缓等表型。本研究团队利用肿瘤细胞、小鼠模型及临床病理标本联合验证OTUD6A-CDC6轴能够促进包括膀胱癌在内多种肿瘤的发生发展，并且可通过激活ATR-Chk1通路诱导肿瘤化疗耐药。本研究系统阐述了去泛素化酶OTUD6A在生理及病理条件下调控CDC6的作用及其机制，填补了CDC6去泛素化调控的空白。该工作获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国博士后科学基金、泰山学者项目、山东省博士后创新人才支持计划、山东省自然科学基金资助。

相关链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38685067/

【作者：崔剑锋 来源：泌尿外科 责编：李小诗 审核：刘艳】