【本站讯】近日，山东大学齐鲁医院儿科血液肿瘤专业张爱军教授与西安交通大学基础医学院(免疫学)孙晨明、张保军教授团队、中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所张连军教授团队合作，在Signal Transduction and Targeted Therapy(中科院SCI期刊分区1区，2024年影响因子40.8)期刊发表了题为“Targeting a disintegrin and metalloprotease (ADAM) 17-CD122 axis enhances CD8 T cell effector differentiation and anti-tumor immunity”的研究文章，揭示了影响CD8+T细胞效应分化和抗肿瘤功能的全新翻译后调节关键靶点——解整合素金属蛋白酶17(ADAM17)，在抗肿瘤免疫治疗时代作出了新的突破，为血液肿瘤患儿带来希望。

CD8+T细胞通常行使重要的免疫清除作用，但在肿瘤患者体内受到多种的调控机制和外界因素的影响，会出现功能抑制。近年来，随着肿瘤免疫学理论和技术的发展，以CAR-T细胞为代表的肿瘤靶向免疫治疗表现出优异的靶向性和杀伤性，给人类抗肿瘤治疗带来了新的曙光，但是筛选特异性高、安全性强的治疗靶点是亟待解决的难题。

该研究首先通过转录组学分析，证实翻译后修饰是影响CD8+T细胞功能的重要机制，且蛋白组学质谱数据显示ADAM17的表达水平显著上调，而其已知的多种底物表达则相应下降。研究者们随即敲除了ADAM17以评估其作用。小鼠体内实验显示，敲除ADAM17不仅不影响小鼠T细胞的发育和功能，且这些CD8+T细胞的活化后凋亡显著减少，肿瘤生长明显受限，小鼠存活时间延长，也可观察到终末耗竭T细胞亚群的显著减少，而有利于抗癌免疫的耗竭前体T细胞(Tpex)和IFN-γ+TNF-α+多功能CD8+效应T细胞增多。

研究者们将实验对象从传统的细胞系转变为CAR-T细胞，结果证实，通过使用shRNA来抑制ADAM17信号，可以显著增强CAR-T细胞对肿瘤细胞的识别和清除，能够有效地提升CAR-T细胞的杀伤效率，为肿瘤治疗提供了新的思路和方法。

该研究揭示了ADAM17对CD8+T细胞功能的调控，将其敲除可显著改善CD8+T细胞效应分化和消灭肿瘤的能力，增强白介素-2/15(IL-2/15)对免疫系统的激活，并提升CAR-T免疫治疗对实体肿瘤的杀伤力。无论是传统的IL-2治疗在增敏之前所面临的挑战，还是CAR-T疗法等免疫治疗新技术的崛起，都显示出靶向ADAM17的潜在价值。这一发现对于CAR-T细胞疗法的改进具有重要意义，并为开发更有效的肿瘤治疗策略提供了理论和实践基础。未来，基于这一研究成果的临床应用有望为血液肿瘤患儿带来更多的希望。

张爱军教授现担任山东大学儿科学系常务副主任，儿科教研室主任，儿童血液肿瘤专业主任，博士生导师，免疫学博士后，在儿童血液肿瘤疾病方面有较为深厚的研究基础，主持及参与多项科技部重大专项、国家自然科学基金、省自然重点项目等研究课题，并主持山东省优质专业学位教学案例库、山东大学本科教育教学研究重点项目等多项教研项目。张爱军教授作为医教研协同共重的儿科专家，此次与西安交通大学、中国医学科学院及苏州免疫研究所等高校的合作，也为儿科血液肿瘤的研究注入新的力量。

相关链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38918390/

【作者：张冰 徐瑞 来源：小儿内科 责编：田玉清 审核：刘艳】