【本站讯】10月28日，山东大学齐鲁医院神经内科焉传祝教授和林鹏飞副教授团队在国际知名期刊《Brain》（中科院一区TOP期刊，五年影响因子12.5）上发表了题为“AAV-based TCAP delivery rescues mitochondria dislocation in limb-girdle muscular dystrophy R7”的研究成果。该研究探讨了TCAP基因缺陷致肌纤维内线粒体空间定位异常参与肢带型肌营养不良R7型（LGMDR7）发病的分子机制，并进行了靶向基因治疗的探索。山东大学齐鲁医院神经内科焉传祝教授、林鹏飞副教授为本论文共同通讯作者，博士后吕晓晴为本论文独立第一作者。山东大学齐鲁医院神经内科及山东省罕见病线粒体医学重点实验室为本论文第一及通讯作者单位。《Brain》杂志创刊于1878年，由英国牛津大学主办，是神经病学和神经科学领域的经典知名期刊。

肢带型肌营养不良R7型是一种致残性的遗传性肌肉疾病，致病基因为TCAP，患者主要表现为骨骼肌无力，病情呈进行性加重，目前无有效治疗手段。焉传祝/林鹏飞教授团队前期联合复旦大学附属华山医院、福建医科大学第一附属医院、北京大学第一医院、中南大学湘雅医院的研究团队建立了中国LGMDR7患者的临床研究队列，并发现患者肌肉病理上存在线粒体空间分布异常的共同病理特征（该部分研究发表于遗传学经典期刊Human Molecular Genetics上，PMID: 37216648）。

为探讨LGMDR7肌纤维线粒体空间分布异常的机制并对该病进行基因治疗的探索，焉传祝/林鹏飞教授团队构建了LGMDR7的小鼠模型并开展更深一步研究。研究结果显示，TCAP缺陷导致结蛋白骨架的崩塌，进而引发了骨骼肌中线粒体空间分布的异常。这种线粒体空间分布的异常导致了线粒体能量代谢功能的异常。同时，研究团队构建了AAV-TCAP载体递送TCAP蛋白，并引入了荧光素酶报告系统以监测模型小鼠体内目的基因表达情况。局部肌肉注射的治疗方式明显改善LGMDR7小鼠表型，且AAV-TCAP 药物仅在小鼠骨骼肌中富集，未在其他器官中发现分布。一次给药至少可维持长达7个月的治疗效果，免疫反应较轻且无明显的毒副作用。本研究提示，对于特定肌群受累的遗传性肌肉疾病，靶向局部注射给药完全可以作为更合适的治疗策略。

焉传祝教授团队一直致力于神经系统罕见病发病机制及靶向干预的研究。近期针对肌萎缩侧索硬化症（ALS）的研究就发现在疾病早期阶段，ALS患者即可出现显著的脑胶质淋巴系统功能障碍，提示脑胶质淋巴系统可作为延缓ALS疾病进展的干预靶点。相关研究结果于2023年同样发表在《Brain》（PMID: 37584389）期刊上，齐鲁医院神经内科焉传祝教授和林鹏飞副教授为论文共同通讯作者，山东大学护理与康复学院及齐鲁医院神经内科兼聘刘双武副研究员和齐鲁医院神经内科博士后孙晓晗医师为论文共同第一作者，山东大学为第一作者和通讯作者单位。

相关链接：

1.Brain（limb-girdle muscular dystrophy R7）：https://doi.org/10.1093/brain/awae351

2. Human Molecular Genetics（limb-girdle muscular dystrophy R7）:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37216648/

3. Brain（Amyotrophic lateral sclerosis）:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37584389/

【作者：吕晓晴 来源：神经内科责编：尹璐 审核：刘艳】