【本站讯】2025年2月10日，山东大学齐鲁医院胡三元教授团队与中国科学院生物物理研究所高利增教授团队合作，在Advanced Science杂志发表了题为A Novel “Three-in-One” Copper-Based Metal-Organic Framework Nanozyme Eradicates Colorectal Cancer and Overcomes Chemoresistance for Tumor Therapy的研究论文，该论文被选为当期封面论文。该研究开发了一种新型金属有机框架纳米酶，借助其多重作用机制的协同效应有效杀伤结直肠癌细胞，并成功克服化疗耐药性。

结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率与死亡率均居高不下。近十年来，进展期结直肠癌的治疗策略发展非常迅速，但总体的疗效仍不尽如人意，特别是在治疗过程中由获得性耐药引起的复发或转移是导致结直肠癌治疗失败的主要原因。针对这一亟待解决的临床难题，胡三元教授团队展开了深入研究，发现多个潜在干预靶点，在Advanced Science（中科院一区，5年影响因子16.3）、RedoxBiology（中科院一区，5年影响因子11.7）、Journal of Experimental & Clinical Cancer Research（中科院一区，5年影响因子11.3）发表系列论文，受到该领域研究者的高度关注。

胡三元教授团队与高利增教授团队通过模仿自然界中铜离子与组氨酸残基形成的天然酶催化活性中心，构建了Cu-N4结构具有类酶催化活性的Cu-PrIm纳米酶，能够有效地催化肿瘤内的过氧化氢产生生物毒性更大的羟基自由基和超氧自由基，发挥催化抗肿瘤的作用机制。Cu-PrIm纳米酶以结直肠癌细胞氧化应激负荷增加、金属离子代谢紊乱、HIF-1α表达升高为靶点，诱导结直肠癌细胞凋亡、铜死亡、HIF-1α降解，通过“三合一”的作用杀伤结直肠癌细胞并逆转化疗耐药。该研究发表于Advanced Science（2025），山东大学齐鲁医院胡三元教授、山东第一医科大学第一附属医院张光永教授、中国科学院生物物理研究所高利增研究员和陈雷副研究员为该论文的通讯作者，山东大学齐鲁医院博士后董朔晖、中国科学院生物物理研究所博士生曹浩林和郑州大学青年教师袁野博士为该论文的第一作者，山东大学齐鲁医院为该论文的第一完成单位。

胡三元教授团队还发现化疗耐药结直肠癌细胞的异常脂代谢导致其脂质过氧化，同时线粒体二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）缺陷削弱了细胞的抗氧化防御功能，双重缺陷使得化疗耐药结直肠癌细胞对铁死亡敏感。同时，线粒体DHODH向细胞质的重分布增强了细胞内嘧啶代谢，增加的嘧啶类代谢物通过分子竞争削弱了氟尿嘧啶的有效性。靶向铁死亡或DHODH是治疗化疗耐药结直肠癌的新策略。该研究发表于RedoxBiology（2024），胡三元教授、张光永教授和王可新教授为该论文的通讯作者，山东大学齐鲁医院博士后董朔晖和中国医学科学院肿瘤医院张明光博士为该论文的第一作者，山东大学齐鲁医院为该论文的第一和通讯作者单位。

胡三元教授团队对化疗耐药结直肠癌的糖代谢重塑事件进行了详细描述，发现结直肠癌细胞中增强的糖酵解和磷酸戊糖途径与缺氧诱导因子1α（HIF-1α）表达增加有关，并验证了HIF-1α是结直肠癌化疗耐药的重要生物标志物，靶向HIF-1α结合化疗可能成为治疗化疗耐药结直肠癌的有效策略。该研究发表于Journal of Experimental & Clinical Cancer Research（2022），目前他引次数超200余次，被Web of Science收录为高被引论文。

胡三元教授团队长期致力于减重与代谢外科手术的临床与基础研究、国产腹腔镜机器人的研发、肝胆胰微创外科技术体系的建立与推广、消化系统恶性肿瘤的临床与基础研究等方向。相关成果获国家科技进步二等奖1项，中华医学科技奖一等奖1项，山东省科技进步一等奖2项、二等奖3项。上述研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、山东省博士后创新项目等项目的资助，同时得到山东省糖尿病与肥胖症外科重点实验室、中国科学院纳米酶工程实验室等平台的支持。

原文链接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202413422

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221323172400185X?via%3Dihub

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-021-02229-6

【作者：董朔晖 来源：普通外科 责编：尹璐 审核：王磊】