【本站讯】近日，山东大学齐鲁医院、山东大学癫痫病学研究所刘学伍教授牵头，联合国内近30个癫痫中心开展了《癫痫患者新冠疫苗接种意愿及状况调查研究》《新冠肺炎疫苗接种对癫痫患者癫痫发作的影响及对策》《儿童癫痫患者接种COVID-19疫苗的安全性和耐受性》《灭活COVID-19疫苗对癫痫患者癫痫发作频率的影响的多中心前瞻性研究》，相关研究结果分别发表在国际知名期刊Frontiers in Immunology(中科院二区，IF=8.786)、Pediatric Neurology(中科院二区，IF=5.786)、Frontiers In Neurology(中科院三区，IF=4.003)和Chinese Medical Journal(中科院二区，IF=5.882)上，对指导癫痫患者及儿童新冠疫苗接种及预防具有重要意义。由刘学伍教授等牵头的《中国癫痫患者新型冠状病毒肺炎疫苗接种指南》也在积极制定中。研究成果分四个部分。

一、中国癫痫患者对接种新冠肺炎疫苗态度的调查研究Attiudes to Being Vaccinated Against COVID-19:A Survey of People With Epilepsy in China .Frontiers In Neurology,2021

2021年刘学伍教授团队组织山东省7市10家医院557名癫痫患者的匿名问卷调查研究结果发现，有130例(23.3%)接种了新冠肺炎疫苗。在剩余427例未接种疫苗的参与者中，296人(69.3%)愿意在未来接种新冠肺炎疫苗;131例(30.7%)参与者不愿意接种新冠疫苗。82.4%参与者(459/557)担心新冠疫苗可能会加重癫痫发作，45.1%参与者(251/557)担心疫苗的安全性。癫痫患者是否愿意接种新冠疫苗受以下因素影响：年龄、婚姻状况、受教育程度、职业、居住地、发作类型、抗癫痫发作药物治疗后的癫痫控制情况。其中城镇居民、癫痫发作控制良好的患者更愿意在未来进行接种;而初中或更低教育水平的患者更不愿意在未来进行接种。大多数不愿意接种疫苗的参与者(111/131,84.7%)认为新冠肺炎疫苗有长期副作用。因此，共有426名患者已接种或有接种意愿，大多数患者(62.2%)希望通过接种疫苗保护自己，一些患者(46.24%)是为响应政府和疾病控制预防中心的建议而愿意接种疫苗，27.0%患者因为属于高危人群或从事相关工作而愿意接种疫苗，有些癫痫患者希望通过接种疫苗保护自身安全。

调查结果表明，中国癫痫患者新冠疫苗接种率低，许多患者的健康面临新冠病毒的威胁。许多癫痫患者有强烈的接种意愿，但因新冠疫苗的安全性未知而望而却步。一部分患者因怀疑新冠疫苗可能的不良反应而拒绝接种，绝大部分癫痫患者担心疫苗接种可能会加重病情。接种疫苗是预防和控制COVID-19的关键措施，大多数癫痫患者愿意接种疫苗但存在顾虑。为了消除患者对疫苗接种的犹豫和提高疫苗接种率，疫苗的安全性、有效性研究至关重要。

二、新冠疫苗接种对癫痫患者癫痫发作的影响及对策Effects and countermeasures of COVID-19 vaccination on seizures in patients with epilepsy.Chinese Medical Journal,2022

山东大学齐鲁医院、山东大学癫痫病学研究所牵头，共11家三甲医院参与的多中心、回顾性研究分析了407例癫痫患者接种新冠疫苗后癫痫发作情况，观察指标为新冠疫苗接种后14天内是否出现癫痫发作。结果：48例(11.8%)患者在接种任意一剂新冠疫苗后的14天内出现了癫痫发作，但没有患者出现癫痫持续状态。92例(22.6%)患者接种疫苗后发生非癫痫相关不良反应，如注射部位疼胀、肌肉酸胀等。我们对发现的部分现象进行了二元logistic回归分析显示：接种前3个月内有癫痫发作的患者，接种后复发的可能性更高(P<0.001)。癫痫无发作超过3个月的患者复发的可能性较小。接种后的14天内有停药或非医嘱减药行为的患者，复发的可能性更高(P=0.007)。接种mRNA疫苗、腺病毒载体疫苗的风险可能比接种灭活疫苗的风险更高。另外收集了67例未接种疫苗的癫痫患者进行对照分析发现，研究组疫苗接种后的14天内，有停药或非医嘱的减药行为患者的高复发率与新冠疫苗接种无明显关联，即无论接种与否，都应该禁止自发性的减药或停药。收集69例患者在接种疫苗前的最后一次脑电图结果，69例患者中36例脑电图正常，其中3例出现复发。脑电图异常33例，其中6例复发。脑电图结果正常的患者接种疫苗后出现癫痫发作的比例低于脑电图结果异常的患者(8.3% vs.18.2%)，但差异无统计学意义(P = 0.294)。接种疫苗前3个月以上无癫痫发作且接种前脑电图正常的33例患者中32例(97.0%)在接种疫苗后14天内未发生癫痫发作。

新冠疫苗接种后出现癫痫复发的概率并不高。癫痫无发作超过3个月的患者进行接种较为安全。脑电图结果正常的患者安全性更高。我国主要推行的灭活疫苗有较高的安全性。接种后应禁止减药行为(至少应持续到接种后14天)，已停药的患者可以考虑短期预防性服药。

三、灭活COVID-19疫苗对癫痫患者癫痫发作频率的影响：一项多中心前瞻性研究Effect of Inactivated COVID-19 Vaccines on Seizure Frequency in Patients with Epilepsy: A Multicenter, Prospective Study.Front Immunol,2022

从20家医院的神经内科、神经外科、儿科前瞻性纳入共859名癫痫患者(年龄最小4岁，最高75岁)，以接种疫苗后的发作频率改变作为评估指标，且观察时间延长至每剂疫苗后的30天。通过广义线性混合模型，评估了所有潜在的影响因素。859名癫痫患者中108名患者(12.6%)接种两剂疫苗后的30天内至少出现过一次癫痫发作。5.0%的患者在第一剂疫苗后的14天内出现发作，4.0%在第一剂疫苗后的15—30天内出现发作。4.5%患者在第二剂疫苗后的14天内出现发作，4.0%在第二剂疫苗后的15—30天内出现发作。61名患者(7.1%)至少有一个时间段的发作频率超过基线频率。3.6%患者在第一剂疫苗后30天内的癫痫发作频率超过基线频率。4.1%患者在第二剂疫苗后30天内的癫痫发作频率超过基线频率。成年患者的基线频率高于未成年患者(0.36 vs 0.27)。第一针后更多的未成年患者出现了发作频率增加(5.6% vs 1.8%)。第二针后更多的未成年患者出现了发作频率增加(5.1% vs 3.1%)。非癫痫相关不良反应率较低(25.3%)，主要是接种部位痛胀，疲乏、肌肉酸痛等，且显著低于mRNA疫苗。虽然有不少患者在接种疫苗后出现癫痫复发或出现发作频率增加，但总体分析结果显示：与基线频率相比，接种两剂疫苗后30天内发作频率不仅没有增加，反而有显著降低。与之相反，随着时间延长，癫痫患者的复发风险呈逐渐增长趋势。成年患者安全性比未成年患者高：第一针疫苗后，成人癫痫发作频率下降81% (95% CI: 0.11-0.34)，第二针疫苗后下降85% (95% CI: 0.08-0.30);青少年(<18岁)中，分别为无显著改变 (95% CI: 0.42-1.34)和51% (95% CI: 0.25-0.95)，但未成年患者接种仍然是安全的。遗传性病因癫痫患者在接种后发作频率是未知病因癫痫患者的1.95倍(95% CI: 1.17–3.24)。与规律服用ASM的患者相比，在疫苗接种前后减少ASM剂量的患者接种后发作频率高98%(AIRR=1.98, 95% CI: 0.97-4.04,P=0.061)。发热不影响发作频率，但可能由于出现发热的患者数量较少而影响分析结果。癫痫无发作时间长短与接种后是否出现发作频率增加没有关联。

无论是成年患者还是未成年患者，接种新冠疫苗都是安全的，但相对而言，成年患者安全性更高。减药虽然不会显著影响癫痫发作频率，但仍应禁止患者在接种后减药。 接种后若出现发热，仍需及时处理。灭活疫苗虽然安全性更高，但其免疫效能较mRNA疫苗更低。患者具体选择何种疫苗进行接种需参考当地疫情流行状况。如无特殊情况，癫痫发作控制稳定时，癫痫患者应尽快完成疫苗接种。

本研究是目前世界上现有样本量最大、参与中心最多的前瞻性研究。研究的全过程均有专门的统计学家指导参与。26家癫痫中心参与，覆盖癫痫涉及的所有专科，参与中心覆盖山东省全境，患者代表性强。纳入患者年龄几乎覆盖疫苗接种所允许的全部年龄。

四、儿童癫痫患者接种新冠疫苗的安全性和耐受性：一项前瞻性、多中心研究 Safety and tolerability of COVID-19 vaccine in children with epilepsy.Pediatric Neurology,2022

这项前瞻性多中心研究于2021 11月至2022年3月进行，涉及8家医院。入组年龄〈18岁的癫痫患者(根据中国现有的新冠疫苗接种建议，没有纳入3岁以下的癫痫患者)。224名患者最终被纳入研究。本研究中纳入的大多数儿童为3-12岁(193例，86.16%)，13-17岁仅占13.84%(31例)。所有患者均注射灭活疫苗，共有24例癫痫患者在接种两剂疫苗后的一个月内出现癫痫发作。基线频率为0.183，第一针后一个月内的发作频率为0.179，第二针接种后一个月内癫痫发作频率为0.125，三者之间无明显差异。共有50例(22.3%)患者在接种新冠疫苗后出现非癫痫相关性不良事件，13例(5.7%)患者出现2种或2种以上的不良事件，主要是注射部位疼痛、肌肉酸痛等。作为我们第一项前瞻性研究的延续，进一步证实了未成年癫痫患者接种新冠疫苗是安全的，在接种新冠疫苗后，癫痫发作频率没有显著升高。与第一项前瞻性研究结果对应，未成年癫痫患者在接种第一针疫苗后的一个月内处于严密观察期，该期癫痫发作频率与基线频率相比几乎没有数值上的改变，但仍需进一步加强监护。

癫痫患者感染新冠病毒的风险要远远超过正常的人群。大多数癫痫患者接种灭活新冠疫苗是安全的，且目前没有任何研究数据表明癫痫患者接种的风险超过获益。癫痫不应成为接种疫苗的绝对禁忌证，癫痫儿童是否能接种疫苗应参考临床医师的意见。

本系列研究对疫苗接种后可能导致癫痫发作的机制进行了探讨，研究认为，疫苗接种主要是通过引起发热间接导致癫痫发作。Aladdin博士报道了一例新发癫痫患者，在接种新冠疫苗后10天出现了难治性癫痫持续状态，地西泮终止癫痫持续状态后口服ASM仍有癫痫发作，激素冲击、血浆置换后明显好转、未再出现发作，据此推测疫苗还可能通过免疫机制引起炎症反应诱发癫痫。部分学者还推测，新冠疫苗中的部分成分通过循环进入大脑后，模拟新冠病毒的作用，通过各种途径引发癫痫，这种情况主要见于病毒载体疫苗。COVID-19 具有进入神经系统通过ACE2受体侵入脑干中调节心血管和呼吸功能的区域，加剧呼吸衰竭，导致严重缺氧，对海马和大脑皮层造成严重损害，导致神经元痫性活动。COVID-19进入大脑后可引发反应性星形胶质细胞增生并激活小胶质细胞以诱导炎症级联反应，引起慢性炎症，导致神经过度兴奋、癫痫发作。COVID-19 感染会破坏BBB的完整性，从而严重损害大脑稳态并导致神经元凋亡。COVID-19 感染期间，产生的炎症因子会增加线粒体中活性氧 (ROS) 的产生，导致氧化应激，促进癫痫发作。

目前国内仅有2021年初提出的专家建议对癫痫患者接种新冠疫苗提出了指导，ILAE也是仅提供了专家建议而无相关指南。近1年来，国内外相关研究数据陆续报告，癫痫患者接种新冠疫苗的适应症不断扩大，安全性也被广泛认可。新冠病毒有加重神经系统疾病的潜在可能，诸多研究也证明癫痫患者感染新冠病毒的危害远远超过正常人群。更新及制订指南不仅对癫痫患者能提供更多的指导，还能推进实现全民接种预防新冠。

新冠病毒具有嗜神经性，可引起和加重多种神经系统疾病，癫痫患者感染新冠病毒的危害远远高于正常人群。目前我国癫痫患者新冠疫苗接种率仍不高，许多患者担忧新冠疫苗的安全性及对癫痫发作的影响。近期研究表明，癫痫患者接种新冠疫苗的安全性较高，应加快相关指南的制定，推动癫痫患者疫苗接种。接种疫苗后，应加强对癫痫患者的管理，严禁减药停药，即使有减停药指征者，在疫情及接种疫苗期间应延迟减停药物，若有发热应及时处理。

免疫性癫痫患者的接种数据仍为空白，其是否能进行接种、何时才能接种、接种后的风险仍然需要大样本的研究进行探索。发作极其频繁的患者可暂缓接种新冠疫苗，但随着新冠疫苗接种的安全性在一部分发作频繁患者身上被不断证明，放宽适应症势在必行。一些小样本的研究表明，某些特殊病因的癫痫患者(如结节性硬化、Dravet综合征)接种新冠疫苗后癫痫发作次数增加，但仍需要更多的研究进一步证明。免疫相关性癫痫、热敏感癫痫等是否适宜接种疫苗仍待进一步研究探索。

【作者：王熙勤 王志浩 来源：神经内科 责编：崔子昂 审核：刘艳】