【本站讯】近日，山东大学齐鲁医院神经外科李刚教授与薛皓教授团队在神经肿瘤领域国际顶级期刊、神经肿瘤学会的官方期刊Neuro-Oncology(中科院1区Top期刊，IF：16.4)上发表题为“O-GlcNAcylation stabilized WTAP promotes GBM malignant progression in an N6-methyladenosine-dependent manner”的研究成果。该研究揭示了O-GlcNAc糖基化修饰与m6A甲基化表观遗传修饰、肿瘤细胞间充质转化等过程串扰共同调控GBM抑制性免疫微环境形成和免疫逃逸，为揭示细胞内复杂的调控网络提供了新的视角，也为开发针对性治疗策略奠定了理论基础。齐鲁医院神经外科李刚教授、薛皓教授和邓林教授为该论文共同通讯作者，齐鲁医院神经外科博士研究生邱佳伟和赵荣荣为论文共同第一作者，山东大学齐鲁医院为论文第一单位。

GBM是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，由多种表观遗传学和蛋白翻译后修饰导致的高度异质性的肿瘤细胞与免疫细胞相互作用，形成了复杂的肿瘤抑制性免疫微环境(TIME)，严重限制了免疫检查点阻断药物(如抗PD-1药物)的疗效。已有研究表明，间充质亚型的GBM与肿瘤免疫治疗耐药性之间存在关联，而m6A修饰和糖基化修饰在GBM的间充质转化中扮演的角色及其具体机制还有待探索。我们通过单细胞测序数据结合功能实验，发现甲基转移酶复合物的关键成分——WTAP在GBM的间充质转化中发挥重要作用。上游调控机制研究发现，WTAP蛋白的稳定性可通过糖基化酶OGT介导的O-GlcNAc糖基化修饰和去泛素酶USP7介导的去泛素化协同增强。进一步下游机制研究发现，WTAP可以促进LOXL2的m6A修饰，以IGF2BP2依赖的方式增强LOXL2 mRNA的稳定性，促进LOXL2蛋白的分泌。然后LOXL2与肿瘤细胞上的整合素α5β1相互作用，激活FAK-ERK信号，以自分泌方式诱导其间充质转化;同时，分泌的LOXL2 还激活了髓系巨噬细胞(MDMs)上的整合素α5β1-FAK-ERK 轴，通过旁分泌途径促进MDMs的M2极化形成，从而导致T细胞衰竭，最终诱导GBM免疫逃逸。最后，我们发现OGT的抑制剂(抑制WTAP的O-GlcNAc糖基化修饰)与LOXL2 拮抗剂(破坏 MES亚型GBM细胞和MDMs的相互作用)相结合，可增强GBM对PD-1抑制剂的敏感性。这些发现强调了O-GlcNAc糖基化修饰、m6A表观遗传以及GBM的间充质转化调控之间的复杂关系，为理解GBM恶性进展的复杂生物过程提供了新的线索，也为机制的深入挖掘和临床转化奠定了坚实的基础。

李刚教授团队长期致力于脑胶质瘤免疫微环境形成机制、关键分子标志物鉴定和精准诊疗的临床转化研究，近年来与山东大学多个高水平的研究团队合作，利用医工交叉的手段在脑肿瘤基础研究及临床转化领域取得系列成果，并在Molecular Cancer、Neuro-oncology、Advanced Science、Molecular Therapy、Autophagy、Clin Cancer Res、 Cancer Res等高水平学术期刊上发表。上述研究得到了国家自然科学基金、科技部重大研发计划、泰山学者攀登计划和泰山学者青年专家计划等项目的资助，同时得到山东省脑健康与功能重构重点实验室、国家健康医疗大数据研究院及山东大学脑与类脑科学研究院等平台的支持。

原文链接：https://academic.oup.com/neuro-oncology/advance-article/doi/10.1093/neuonc/noae268/7923184?login=true

【作者：薛皓 来源：神经外科 责编：尹璐 审核：刘艳】