【本站讯】近日，山东大学齐鲁医院络病理论创新转化全国重点实验室研究团队在心血管疾病基础研究领域中，发现了代谢异常导致血管疾病的多个新机制，在Cell子刊Cell Metabolism（中科院1区Top，五年IF=31.2）、Journal of Clinical Investigation杂志（中科院1区Top，五年IF=14.6）和Metabolism-Clinical and Experimental杂志（中科院1区Top，IF=10.6）发表系列论文，受到国际学术界的高度关注。

非营养型甜味剂（Non-nutrient sweeteners, NNS）具有甜度高、热量少、成本低的优点，是深受消费者喜爱的糖替代品，已广泛应用于饮料、食品和药品的生产。目前常用的NNS有20余种，包括天然甜味剂和人造甜味剂，其中阿斯巴甜是最常用的人造甜味剂之一。流行病学研究发现，添加糖的摄入与肥胖、2型糖尿病、心脑血管疾病等具有相关性，但甜味剂阿斯巴甜与动脉粥样硬化的关系目前尚未见报道。

中国工程院外籍院士、瑞典卡罗林斯卡医学院曹义海教授，欧洲科学院院士、山东大学齐鲁医院络病理论创新转化全国重点实验室张澄教授，山东大学齐鲁医院络病理论创新转化全国重点实验室陈玉国教授和中国工程院院士张运教授团队合作研究，使用含不同浓度阿斯巴甜和不含阿斯巴甜的高脂饲料喂养ApoE^-/-小鼠12周，发现与单纯高脂饲料喂养的对照组小鼠相比，阿斯巴甜可浓度和时间依赖性地促进动脉粥样硬化斑块形成，并增加斑块的不稳定性。研究显示，阿斯巴甜摄入不影响小鼠的体重、体脂率和摄食量，但降低小鼠的糖耐量并增加胰岛素抵抗。因此，课题组推测，阿斯巴甜促进动脉粥样硬化的作用可能与胰岛素有关。进一步研究发现，无论是急性或慢性摄入阿斯巴甜，均可促使小鼠血糖非依赖性地分泌胰岛素。课题组在猴子中的进一步研究发现，食用阿斯巴甜后同样会促使血糖非依赖性的胰岛素分泌增加，甚至导致低血糖症状。课题组通过给ApoE^-/-小鼠埋植胰岛素泵和使用链脲佐菌素破坏胰岛β细胞两种方式，证明阿斯巴甜是通过胰岛素依赖途径促进了动脉粥样硬化的发生和发展。深入的分子机制研究表明，胰岛素可促使血管内皮细胞高表达CX3CL1蛋白，增加单核/巨噬细胞向血管壁的趋化和迁移，导致内皮细胞向炎症表型转化，引发血管炎症。在此基础上，课题组构建了Cx3cr1单核/巨噬细胞条件性敲除的ApoE^-/-小鼠，并使用含阿斯巴甜的高脂饲料喂养，结果显示，喂养后4周、8周和12周，阿斯巴甜促进动脉粥样硬化的作用均被抑制。综上所述，阿斯巴甜通过高胰岛素水平促进了动脉粥样硬化的发生和发展，增加了斑块的不稳定性。这一发现是否适用于人类尚有待验证，但为饮料、食品和药品中甜味剂的添加敲响了警钟。该研究近日发表于Cell Metabolism，曹义海院士、张澄教授、陈玉国教授和张运院士为该论文的共同通讯作者，山东大学齐鲁医院心内科博士武蔚杰为该论文的第一作者，山东大学齐鲁医院为第一和通讯作者单位。

血管钙化是指羟基磷灰石矿物质在动脉壁内的沉淀，是心血管疾病和慢性肾脏病（CKD）患者死亡的独立危险因素。CKD 患者中血管钙化的患病率高达47% —92%。传统的心血管病和 CKD 危险因素如糖尿病、血脂异常、炎症等与血管钙化的严重程度和进展相关。另一方面，CKD 患者的冠状动脉钙化程度则与肾小球滤过率呈负相关。

山东大学齐鲁医院络病理论创新转化全国重点实验室钟明教授和山东大学齐鲁医院重症医学科王昊教授团队合作研究发现，在CKD患者和动物模型的钙化血管中TRIB3表达增加且与内质网应激标志物表达成正相关，提示TRIB3可能通过调控内质网应激介导CKD血管钙化的发生和发展。人与小鼠原代平滑肌细胞的转录组数据显示，TRIB3参与泛素化调节，TRIB3敲低或敲除可抑制血管钙化进程。转录因子结合特征分析提示，TRIB3调控下游Runx2和Smad1钙化转录因子的靶基因表达。蛋白半衰期实验证实，钙化环境和TRIB3过表达可增加Runx2和Smad1的蛋白寿命。生物信息学研究提示，Smurf1是Runx2和Smad1蛋白共同的E3泛素化连接酶。课题组采用分子对接、分子动力学模拟、Co-IP、SPR等实验证实，TRIB3结合Smurf1 的C2结构域，促进Smurf1的自我泛素化并改变亚细胞定位。为了明确钙化环境下内质网应激促进TRIB3表达的机制，课题组使用ChIP-seq、双荧光素酶报告基因和FAIRE-ChIP实验，定位了内质网应激转录因子ATF4和CHOP 与TRIB3启动子结合的准确位点。TRIB3基因全身与组织特异性敲除的小鼠实验进一步证实，TRIB3基因敲除可显著减轻CKD相关的血管钙化。总之，该研究揭示了TRIB3调控CKD血管钙化的重要作用和分子机制，为血管钙化的防治提供了新的思路和靶点。该研究近日发表于Journal of Clinical Investigation，钟明教授和王昊教授为该文的共同通讯作者，山东大学齐鲁医院重症医学科李毅辉副研究员和心内科博士研究生马畅为该论文的共同第一作者，山东大学齐鲁医院为第一和通讯作者单位。

肥胖已成为一个全球性的公共卫生挑战，是心血管疾病、2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝等代谢性疾病的重要危险因素，但肥胖和胰岛素抵抗的发病机制仍未阐明，治疗手段有限且疗效不佳。因此深入研究肥胖的发生机制，将为开发更为有效的预防和治疗策略提供重要的科学依据。

锌指蛋白36（ZFP36）是一种RNA结合蛋白，可与靶基因mRNA的3' 非翻译区中富含腺苷酸/尿苷酸的元件特异性结合，降低mRNA的稳定性，在转录后水平上抑制基因的表达。山东大学齐鲁医院络病理论创新转化全国重点实验室卜培莉教授和李静媛主治医师团队前期的研究发现，肥胖患者和小鼠皮下脂肪组织样本中ZFP36的基因表达均显著降低。据此，课题组构建了脂肪组织ZFP36特异性敲除小鼠，发现ZFP36敲除显著加重了高脂饮食诱导的小鼠肥胖、胰岛素抵抗、肝脏脂肪变性、脂肪组织缺氧和炎症浸润等表型。深入的分子机制研究发现，ZFP36可特异性靶向RNF128 mRNA，降低其稳定性，从而正向调控Sirt1信号通路，影响脂解过程和脂肪细胞肥大。总之，该研究证实了脂肪组织ZFP36/RNF128/Sirt1信号通路在肥胖和胰岛素抵抗中的重要作用，为肥胖和相关代谢性疾病提供了潜在的治疗靶点。该研究近日发表于Metabolism-Clinical and Experimental杂志，卜培莉教授、李静媛主治医师和山东大学齐鲁医院心血管内科张文程教授为该论文的共同通讯作者，山东大学齐鲁医院心内科博士研究生胡洋为该论文的第一作者，山东大学齐鲁医院为第一和通讯作者单位。

文章链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39978336/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39932798/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39761791/

【作者：隋文海 来源：络病理论创新转化全国重点实验室 责编：尹璐 审核：王磊】