【本站讯】近日，国家卫健委耳鼻喉科学重点实验室在国际权威期刊Cell Research（中科院1区TOP，五年IF 36.5）发表题为“A force-sensitive adhesion GPCR is required for normal equilibrioception”的研究论文，研究首次明确揭示了粘附类G蛋白偶联受体（GPCR）成员LPHN2在前庭毛细胞中作为平衡感受器发挥关键作用，为平衡觉的分子机制提供了全新见解，并为平衡障碍疾病的治疗探索了潜在药物靶点。该研究由实验室核心团队联合山东大学、东南大学、浙江大学、华中科技大学等多家单位共同完成，标志着我国在前庭系统研究领域取得重大突破。

本研究是国内多个听觉和平衡研究团队协力合作的结果，在很多关键实验上获得了北京脑科学与类脑研究中心熊巍教授、清华大学肖百龙教授、北京大学李毓龙教授和山东大学秦伟教授、徐志刚教授等的大力支持和帮助。山东大学基础医学院/国家卫健委耳鼻喉科学重点实验室杨照教授，山东大学基础医学院博士生周淑华、张琦悦、宋芷晨，山东省耳鼻喉医院刘闻闻教授，华中科技大学同济医学院孙宇教授和山东大学第二医院王明威博士后为本文的共同第一作者。山东大学基础医学院、高等医学研究院、国家卫健委耳鼻喉科学重点实验室孙金鹏教授，山东大学基础医学院于晓教授、易凡教授，东南大学生命科学与技术学院柴人杰教授，浙江大学医学院杨巍教授为本论文共同通讯作者。

平衡觉是人类感知三维空间的核心感觉，几乎所有日常活动都离不开这一先决条件。平衡的维持依赖于神经系统对视觉、前庭及本体感觉系统信息的整合，尤以前庭系统感知头部及身体的空间位置和运动信息为基础。当前庭毛细胞中的感受器细胞——毛细胞发挥作用时，其顶膜上的纤毛束通过顶连接（Tip link）介导机械信号向电信号的转换（Mechanoelectrical Transduction, MET），这一过程是平衡感知的关键步骤。尽管TMC1/2被认为是MET通道的重要组成部分，但其内源性调控机制尚未完全阐明。

为探索平衡感受器的分子基础，研究团队提出平衡感觉受体应满足以下条件：1.在前庭毛细胞中表达；2.能直接感知生理范围内的机械刺激；3.可将机械信号转化为细胞内钙信号或电信号，进而调控神经递质释放；4.在动物模型中敲除后会引起平衡障碍。基于上述假设，团队经过高通量筛选和基因敲除动物模型验证，确定了粘附类GPCR受体LPHN2作为平衡感受器的重要候选。利用全细胞膜片钳记录技术，在Fluid jet机械刺激下发现，LPHN2基因敲除或应用特异性抑制剂处理后，前庭毛细胞的MET电流较对照组减少约45%，而Tip link介导的MET电流则不受影响。在进一步利用BAPTA破坏纤毛顶连接后，正向MET电流显著受抑，证实LPHN2在不依赖Tip link的MET过程中发挥独特调控作用。此外，通过免疫荧光染色、共聚焦显微成像及生化实验，研究团队发现LPHN2主要定位于前庭毛细胞的顶膜，并与核心MET通道蛋白TMC1直接相互作用，形成功能偶联关系，从而将外界机械刺激转化为毛细胞内电信号、钙信号及神经递质（谷氨酸）释放，进而调控平衡觉的生成。

本研究首次将GPCR纳入机械力感知的核心受体家族，揭示了平衡感觉中存在“双轨制”机械信号转导机制，即Tip link依赖与非Tip link依赖的两条并行通路。该发现不仅为深入理解前庭感知的分子机制提供了新视角，同时也为平衡障碍等相关疾病的治疗提供了新的药物靶点和干预策略。

下一步，国家卫健委耳鼻喉科学重点实验室将持续致力于前沿听觉与平衡调控机制的研究，推动基础与临床应用深度融合，为相关疾病的预防、诊断和治疗提供坚实的科学支撑和技术保障。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41422-025-01075-x

【作者：常芬 来源：耳鼻咽喉科 责编：李小诗 审核：王磊】